【
摘要
】
目的
探讨慢性乙型肝炎(
CHB)患者中,不同水平的
ALT对
FibroScan诊断不同肝纤维化分期准确性的影响。
方法
回顾性分析
213例慢性乙型肝炎患者,根据血清
ALT水平分为
ALT<
1×正常值上限(
ULN)、
1×
ULN≤
ALT<
2×
ULN和
ALT≥
2×
ULN 3组,分析
3组采用
FibroScan诊断不同肝纤维化分期的
ROC曲线下面积,判断其诊断准确性。根据不同资料采用
t检验、χ
2
检验、受试者工作曲线或其曲线下面积(
AUROC)进行统计学分析。
结果
在
213例
CHB患者中,
FibroScan值与不同肝纤维化分期在
3组患者中均有明显的相关性(
r
s
值分别为
0.773、
0.889和
0.412,
P值均<
0.05)。
FibroScan诊断
2级以上肝纤维化(
F≥
2,
F0~
1对
比
F2~
4)和肝硬化(
F=
4,
F0~
3对比
F4)的
AUROC分别为
0.916和
0.971;其截断值分别为
7.0
kPa和
13.0kPa;准确度分别为
84.0%和
93.4%。其诊断
F≥
2的
AUROC和准确度均低于肝硬化。
ALT<
1×
ULN、
1
×
ULN≤
ALT<
2×
ULN和
ALT≥
2×
ULN 3组在诊断明显肝纤维
化的
AUROC分别为
0.939、
0.967和
0.687,其敏感度分别为
90.0%、
89.7%和
47.8%;准确度为
90.
5%、
93.9%和
68.4%。
ALT≥
2×
ULN组的
AUROC、敏感度和准确度明显低于另两组;而
ALT<
2×
ULN两组的
AUROC和准确度相近。
ALT<
1×
ULN、
1×
ULN≤
ALT<
2×
ULN和
ALT≥
2×
ULN 3组在诊断肝硬化的
AUROC分别为
0.970、
0.985和
0.952,其敏感度分别为
93.8%、
100%和
100%;准确度分别为:
88.9%、
95.9%和
92.1%。
3组的
AUROC、敏感度和准确度均较高,未随
ALT升高而出现明显变化。
结论
FibroScan
是诊断
2级以上肝纤维化,尤其是肝硬化可靠的检测方法;
FibroScan诊断慢性乙型肝炎所致肝硬化的准确性可能受
ALT升高的影响不明显;诊断
2级以上肝纤维化的准确性对于
ALT<2×
ULN的慢性乙型肝炎患者无明显影响,但是对
ALT≥
2×
ULN的患者,其诊断的准确性降低。
【
关键词
】
肝炎,乙型,慢性; 肝硬化; 活组织检查,肝;
FibroScan; 肝脏硬度
Accuracy of FibroScan for the diagnosis of liver fibrosis influenced by serum alanine aminotransferase levels in patients with chronic hepatitis B
CHEN Xue-bing, ZHU Xia, CHEN Li-yu, CHEN En-qiang, TANG Hong. Center of Infectious Diseases, West China Hospital of Sichuan University, Division of Infectious Diseases State Key Laboratory of Biotherapy, Chengdu 610041, China
Corresponding author: TANG Hong, Email:htang6198@hotmail.com
【
Abstract
】
Objective
To analyze whether or not the accuracy of liver stiffness measurement (LSM) with transient elastography (FibroScan) for the diagnosis of liver fibrosis influenced by serum alanine aminotransferase (ALT) levels in patients with chronic hepatitis B. Methods
213 consecutive CHB patients who underwent liver biopsy and LSM were enrolled and divided into three groups by the criteria of ALT < 1
×
ULN, 1
×
ULN
≤
ALT < 2
×
ULN and ALT
≥
2
×
ULN.
The areas under the receiver operating curve(AUC) were analyzed and the accuracy of FibroScan for the diagnosis of liver fibrosis were detected in the
three groups. Results
Significant correlation existed between the stages of liver fibrosis and LSM (r
s
= 0.7
73, 0.889 and
0.412, P < 0.05). AUCs of LSM in all patients for significant fibrosis (F
≥
2, F0-1 vs F2-4) and cirrhosis (F =
4, F0-3 vs F4) were 0.916 and 0.971 respectively. The accuracy of diagnosis for signifi
cant fibrosis and cirrhosis were 84.0% and 93.4% respectively. AUCs of LSM in ALT < 1
×
ULN, 1
×
ULN
≤
ALT < 2
×
ULN and ALT
≥
2
×
ULN groups for significant fibrosis were 0.939, 0.967 and 0.687 respectively. The sensitivity of the three groups was 90.0%, 89.7% and 47.8% respectively. The accuracies of the three groups was 90.5%, 93.9% and 68.4% respectively. The AUC, sensitivity and accuracy of ALT
≥
2
×
ULN group for significant fibrosis were significantly lower than the other two groups. AUCs of LSM in three g
roups for cirrhosis were 0.970, 0.985 and 0.952 respectively. The sensitivities of the three groups were 93.8%, 100% and 100% respectively. The accuracies of the three groups were 88.9%, 95.9% and 92.1% respectively. The AUCs, sensitivity and accuracy for cirrhosis of the
three groups didn
抰
change with elevated ALT. Conclusion
Transient elastography (FibroScan) is a reasonable noninvasive tool to diagnose significant fibrosis, especially liver cirrhosis in CHB patients. The accuracy of FibroScan for diagnosis of liver cirrhosis may not be influenced by elevated ALT. While in ALT
≥
2
×
ULN group, the accuracy of FibroScan for diagnosis of significant fibrosis was significantly lower as compared to the ALT
≤
2
×
ULN groups.
【
Key words
】
Hepatitis B, chronic;
Liver cirrhosis;
Biopsy, liver;
FibroScan;
Liver stiffness measurement
FibroScan
作为一种无创、无痛、快速和可重复性操作通过检测肝硬度值(
liver stiffness measurement,
LSM)来评估肝纤维化程度而被广泛应用于临床。其检测的
LSM值与肝纤维化的严重程度存在明显的相关关系已被证实
[1-3]
。随着
ALT升高,
LSM值也随之升高
[4]
。
Sagir等
[5]
经过研究,认为
FibroScan不适用于急性期肝病检测。在一项慢性乙型肝炎(
CHB)患者的研究中,通过比较
ALT正常范围内和
ALT正常上限值(
upper limit of normal,
ULN)
1~
5倍的
LSM结果,提示
LSM的截断值(
cutoff值)随
ALT升高有升高的趋势,其诊断准确性有随
ALT升高而降低的趋势
[6]
。而对
ALT轻度升高(
1×
ULN≤
ALT<
2×
ULN)和明显升高(≥
2×
ULN)的慢性乙型肝炎患者,
ALT的水平是否也会对
LSM的
cutoff值产生类似影响,目前尚不清楚。本研究中,我们对
CHB患者中
FibroScan诊断肝组织纤维化程度的准确性与
ALT之间的关系进行了研究。
资料与方法
1.
患者来源:
2009年
3月
-2010年
4月在我科行肝脏穿刺活组织检查的
CHB患者
258例,均符合《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断标准
[7]
。患者既往未接受过核苷(酸)类似物及干扰素治疗。排除甲、丙、戊型肝炎、
HIV感染、自身免疫性肝病、脂肪肝、酒精性肝病、代谢性肝病及失代偿期肝硬化的患者。所有患者在肝穿刺前后
1周内予
FibroScan行肝脏弹性检测,并采集患者空腹静脉血进行临床生化及常规检查。患者的
HBsAg、
HBeAg、抗
-HBc等采用酶联免疫吸附法检测,血清
HBV DNA采用实时荧光定量
PCR进行检测。
2.
患者分组:符合上述条件的
CHB患者,根据检测的
ALT分为
ALT<
1×
ULN、
1×
ULN≤
ALT<
2×
ULN和
ALT≥
2×
ULN 3组。
3.
肝穿刺活组织检查及病理分期:采用
16G肝穿刺针(购自美国
Bard公司)在局部麻醉下穿刺获取肝组织,肝组织在
15mm以上为合格标本,由本院经验丰富的病理科医师读片。病理诊断分级按
METAVIR评分标准进行
[8]
:
F0:无纤维化;
F1:汇管区纤维化,但无纤维间隔形成;
F2:汇管区纤维化,极少纤维间隔形成;
F3:纤维间隔形成,但无肝硬化;
F4:肝硬化。
A0:无炎症;
A1:轻度炎症;
A2:中度炎症;
A3:重度炎症。
4.
肝脏弹性检测:其具体的技术背景和操作流程见相关文献
[9-10]
。所有患者经
FibroScan(购自法国
EchoSens公司)行
LSM检测。连续
10次成功采集患者检测数据,取中位数值为最终检测结果,肝脏的硬度值以
kPa表示,检测成功率小于
60%为检测失败,四分位数间距(
IQR inter-quartile range)大于或等于中位数值的
30%,代表
LSM的测定值无效,需排除。
5.
统计学方法:计量资料以均数±标准差(
x
-
±
s
)表示,采用
t检验,计数资料采用χ
2
检验。采用受试者工作曲线(
receiver operating curve,
ROC)、
95%可信区间(
95% CI)及
ROC曲线下面积(
areas under ROC,
AUROC)表示
FibroScan诊断
2级以上肝纤维化(
F≥
2,
F0~
1对比
F2~
4)和肝硬化(
F=
4,
F0~
3对比
F4)的准确性。选取敏感度和特异度之和的最大值所对应的
LSM值表示肝纤维化不同分期的最佳截断(
cut off)值。所有的统计分析均使用
SPSS16.0统计软件完成,
P<
0.05为差异有统计学意义。
结
果
1.
一般情况:
258例进行肝穿刺活组织检查的患者中,共有
213例患者符合上述条件而被纳入。
ALT<
1×
ULN、
1×
ULN≤
ALT<
2×
ULN和
ALT
≥
2×
ULN 3组中,患者例数分别为
126(
59.2
%)、
49(
23.0%)和
38(
17.8%)例,男性分别占
79.4%、
71.4%和
84.2%;平均年龄分别为
36(
21~
69)岁、
37(
17~
63)岁和
34(
20~
52)岁;
患者的
ALT中位数分别为
29.0(
7.0~
54.0)
U/L、
61.0(
40.0~
103.0)
U/L和
176.0(
79.0~
635.0)
U/L。
3组间患者的性别、年龄、白蛋白水平、白蛋白
/球蛋白比值和
HBV DNA水平差异均无统计学意义(
P>
0.05)。而
ALT≥
2×
ULN组中患者的
HBeAg
阳性率与另两组相比,差异有统计学意义(
P<
0.01,表
1)。
2.
肝纤维化病理分期与
LSM值的关系:患者中肝纤维化分期为
F0~
1、
F2~
3和
F4的例数分别
为
111(
52.1%)、
70(
32.9%)和
32(
15.0%)例,诊断为
2级以上肝纤维化和肝硬化的患者共占
47.9%
。
ALT
<
1×
ULN组中
F0~
1、
F2~
3和
F4的
LSM的中位数值分别为
4.80kPa、
11.50kPa和
21.30
kPa;
1×
ULN≤
ALT<
2×
ULN组分
别为
5.75kPa、
10.65kPa和
21.10kPa;
ALT≥
2×
ULN组分别为
6.80kPa、
8.40kPa和
20.90kPa。随着肝纤维化程度逐渐增加,
3组中
LSM值也呈逐渐上升趋势。
LSM值在同组中不同纤维化分期的差异均具有统计学意义(
P<
0.01),且
3组患者的
LSM值与肝纤维化分期程度明显相关(
3组的
r
s
值分别为
0.773、
0.889和
0.412,
P<
0.05)
,见表
2,图
1。
3. FibroScan
诊断
2级以上肝纤维化和肝硬化的
AUROC和准确度与
ALT的关系:诊断
2级以上肝
纤维化和肝硬化的
AUROC分别为
0.916和
0.97
1;其
cutoff值分别为
7.0kPa和
13.0kPa;对应的准确度分别为
84.0%和
93.4%。在诊断
2级以上肝纤维
化时,
ALT<
1×
ULN、
1×
ULN≤
ALT<
2×
ULN
和
ALT≥
2×
ULN 3组的
AUROC分别为
0.939、
0.967和
0.687;敏感度分别为
90.0%、
89.7
%和
47.8%;准确度分别为
90.5%、
93.9%和
68.4%。
ALT≥
2×
ULN组的
AUROC、敏感度和准确度明显低于另两组;而
ALT<
2×
ULN两组的
AUROC和准确度相近,未见明显随
ALT升高而降低。诊断肝硬化时,
3组的
AUROC分别为
0.970、
0.985和
0.952,其敏感度分别为
93.8%、
100%和
100%;准确度分别为
88.9%、
95.9%和
92.1%。
ALT≥
2×
ULN组的
AUROC略低于前两组,而准确度未明显随
ALT升高而降低(表
3,
4)。在以
7.0kPa作为诊断
2级以上肝纤维化的
cutoff值时,
ALT<
1×
ULN、
1×
ULN≤
ALT<
2×
ULN
和
ALT≥
2×
ULN 3组的准确性分别为
90.5%、
85.7
%和
60.5%,其准确性在
ALT明显升高组较另外两组明显降低;而在以
13.0kPa作为诊断肝硬化的
cut
off
值时,
3组的准确性分别为
92.1%、
95.9%和
92.1%,其准确性未随着
ALT升高而降低(表
5)。
讨
论
FibroScan
目前被用于肝纤维化轻重程度的检测
。在各种肝病导致肝纤维化的研究中,其检测的
LSM值与肝纤维化程度呈明显的相关关系,能较好反映肝纤维化的程度
[1-3]
。本研究中,
LSM值与肝纤维化分期的轻重程度呈明显的正相关关系,肝纤维化程度越重,
LSM值越高。
尽管
LSM值与肝纤维化病理分期有明显的相关性,但在不同的研究中,诊断明显肝纤维化和肝硬化的
AUROC间均存在一定的差异性。诊断
2级以上肝纤维化的
AUROC分别为
0.80(
0.75~
0.84)和
0.81(
0.73~
0.86)
[1-2]
;诊断肝硬化的
AUROC分别为
0.96(
0.94~
0.98)、
0.93(
0.82~
0.98)和
0.90(
0.77~
0.96)
[1-2, 11]
。诊断肝硬化的准确性高于诊断
2级以上肝纤维化,纤维化程度越重,
LSM诊断准确性越高,与本研究的结果一致。在
ALT<
2×
ULN的两组中,诊断
2级以上肝纤维化的
AUROC分别为
0.939和
0.967,其值高于
ALT≥
2×
ULN组的
0.687;
ALT<
2×
ULN两组的准确度亦高于
ALT≥
2×
ULN组(
90.5%、
93.9%与
68.4%
)。
ALT明显升高可导致
LSM评估肝纤维化程度的准确性降低,与文献报道一致
[4-5]
。而在
ALT<
2
×
ULN的两组中,诊断
2级以上肝纤维化的
AUROC及准确度均较高,
ALT轻度升高并未影响
LSM诊断准确性。文献报道,
FibroScan在诊断
CHB肝硬化的
AUROC在
ALT正常和
1~
5×
ULN的两
组分别为
0.96和
0.94。两组间比较无统计学意义(
P=
0.53)
[6]
。在本研究中,
ALT<
1×
ULN、
1×
ULN
≤
ALT<
2×
ULN和
ALT≥
2×
ULN 3组的
AUROC分别为
0.970、
0.985和
0.952,其准确度分别为:
88.9%、
95.9%和
92.1%,无明显随
ALT升
高而变化的趋势,符合上述研究结果。但
ALT≥
2×
ULN组的
AUROC仍略低于前两组。可见,
FibroScan在诊断
CHB肝硬化时,其诊断准确性高,可能不受
ALT变化影响。
全部患者中,诊断
2级以上肝纤维化和肝硬化的
cutoff值分别为
7.0kPa和
13.0kPa。在
cutoff值为
7.0kPa时,
ALT≥
2×
ULN组中诊断
2级以上肝纤维化患者的准确度明显低于另外两组;而在
cutoff值为
13.0kPa时,诊断肝硬化的
3组患者的准确度未见明显随
ALT升高而降低。
ALT明显升高降低了诊断
2级以上肝纤维化的准确性,但并未影响诊断肝硬化的准确性。
本研究中,
ALT≥
2×
ULN组的
HBeAg阳性率明显高于另外两组,其是否对
LSM值或其诊断准确性产生影响,目前鲜见文献报道。肝纤维化分期为
F4的比例相对较少,亦可能会因数据偏倚导致统计学差异,在以后的研究中,应增大样本量,均衡各纤维化分期的比例,进一步验证本研究结果。
通过本次研究,我们认为
FibroScan是一项操作简单,无创,可重复性强的检测工具,是诊断
2级以上肝纤维化,尤其是肝硬化可靠的检测方法;对于
ALT<
2×
ULN的
CHB患者,
LSM诊断
2级以上肝纤维化的准确性可能不受
ALT水平的影响;对于
ALT≥
2×
ULN的
CHB患者,
LSM诊断
2级以上肝纤维化的准确性降低;而
ALT的变化可能不会对
FibroScan诊断肝硬化的准确性产生影响。
参
考
文
献
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DOI
:
10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2011.04.013
基金项目:“十一五”国家科技重大专项基金项目(
2008ZX10002-006);“十一五”国家科技重大专项“传染病综合防治示范区”项目(
2009ZX10004-905)
作者单位:
610041 成都,四川大学华西医院感染性疾病中心、生物治疗国家重点实验室感染性疾病研究室
陈学兵 男,
34岁,硕士研究生。
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