NAFLD 是遗传—环境—代谢应激性肝病。伴同于多元代谢紊乱的生化和病理改变，不但使 NAFLD 可呈进展性肝病并成为其它慢性肝病的辅因子。还使 NAFLD 参与组成代谢综合征（ MS ），成为系统性炎症状态和心血管疾病（ CVD ）的标志。 NAFLD 的全球化及其相关疾病谱的不断扩大已成为遗传、消化、营养、内分泌、心血管等多学科共同关注的问题。我国、亚太地区及意大利均已制定 NAFLD 诊治指南，美国多个专业学会也正在合作拟定相关指导原则^{【 1-6 】} 。

1 流行病学和自然史  

目前西方国家 NAFLD 的患病率约 20-30% 。亚太地区约 12-24% 。国内上海和广东分别为 17% 和 15% ，香港和台湾分别为 16% 和 12% 。约 70% 以上的 NAFLD 由超重 / 肥胖， 2 型糖尿病（ T2DM ）和高脂血症引起^{【 7 】} 。诱致 NAFLD 的相对危险比值（ OR ）各作者报道不一，印度 Das 等报道^{【 8 】} ，体质指数（ BMI ）≥ 25kg /m² ，腹型肥胖，空腹血糖 ＞ 100mg/dl 的 OR 分别为 4.3 、 3.6 和 2.6 ；美国作者报道^{【 9 】} ， DM 、空腹血糖损伤、高血压和 MS 的 OR 分别为 2.98 、 2.95 、 2.73 和 5.22 。一项意大利 10 年的对列研究发现，在有危险因素人群中 NAFLD 患病率每年约增加 2% 。 MS 者 NAFLD 患病风险增加 4-11 倍。

单纯性脂肪肝（ NAFL ）与脂肪性肝炎（ NASH ）是否为 2 个相互独立的病理过程尚有异议。因为初始诊断的 NAFL 可大部分不向 NASH 发展，肝硬化的发生率〈 1% ；而有 6-13% 初始诊断即为 NASH 者，在平均 5.6 年时有 26-37% 呈肝纤维化进展，最终有 9% 发展为肝硬化。长达 20 年随访的观察表明， NAFL 的肝细胞癌（ HCC ）患病率为 0-0.5% ，而 NASH 的 HCC 患病率为 0-2.8% ^{【 3,7,10 】} 。

2 NAFLD 的东、西方差异  

NAFLD 存在种族和东西方国家的差异^{【 5,11 】} 。主要表现在：（ 1 ） NAFLD 的易感基因：非洲裔美国人尽管肥胖和 DM 患病率较高，但其 NAFLD 的患病率却显著低于白人。研究表明，肝细胞内脂肪营养素（ adiponutrin ）的非同义性多态基因 PNPLA3 是 NAFLD 脂肪肝发生种族差异的关键基因， PNPLA3 变异强相关于肝内甘油三酯含量（ HTGC ）和肝内炎症，但不影响胰岛素抵抗（ IR ）和 MS 的组分^{【 12-14 】} 。据此^{【 11,15 】} ，有作者认为 MS 可按有或无伴脂肪肝的存在分为两种类型， NAFLD 与 MS 可出现不一致性或分离现象；（ 2 ）环境因素：包括饮食、生活方式、体力活动、小肠细菌过度繁殖、缺氧、心理应激、社会经济状况等。长期接受“西方式”饮食习惯如额加 150-300Kcl/d 的高热卡饮食、饮食中饱和脂肪、软饮料、果糖和肉类过多以及抗氧化物、含ω 3 的鱼肉过少等均可增加 NAFLD 发生的风险^{【 13,16 】} ；（ 3 ）代谢反应： IR 、体脂分布、脂蛋白的代谢紊乱可反映 NAFLD 能量稳态失调中代谢反应的种族差异^{【 11 】} 。 IR 在种族差异中可表现 IR 矛盾现象，即 IR 与 HTGC 、肥胖、内脏脂肪（ VAT ）积聚、血脂异常改变呈不一致性^{【 17 】} 。南亚和中国人超重 / 肥胖的 BMI 标准较西方人低，内脏肥胖相对多见，内脏肥胖的脂代谢异常可先于 IR 的发生，在等值 BMI 时， VAT 积聚、腰围增大、 HTGC 增加、 IR 及血脂紊乱发生率较高^{【 5,18-20 】} ；（ 4 ）组织学改变： NAFLD 的病变程度非西班牙白人 ＞ 西班牙人 ＞ 黑人。非西班牙白人预测 NAFLD 进展相关因素为年龄和 DM ，而西班牙人则为年龄和 AST/ALT 比值（ AAR ）^{【 21 】} 。亚洲人群的气球样变和肝小叶炎症程度较白种人高，这与 VAT 介导的 IR 和炎症的相互作用有关^{【 22 】} 。

3 发病机理和病理生理学  

3.1 易感性

  功能性基因的多态性改变不仅可对个体相关致病因素起允许或修饰效应，对环境因素及特定生活方式也有影响。肥胖类型和程度、 IR 、肝脂肪变程度、脂肪酸（ FA ）氧化、氧化应激、对内毒素的反应、细胞因子的释放及纤维化的严重程度都存在相关易感性基因。 NASH 的发生和肝纤维化进展风险的增加与编码微粒体甘油三酯转移蛋白（ MTP ）、磷脂酰乙醇胺转移酯、过氧化物岐化酶 2 、 CD14 内毒素受体、 TNF α 、 TGF β和血管紧张素原的基因多态现象有关^{【 3,13 】} 。

3.2 肠—脑—肝轴和肠—肝轴  

分子生物学研究增加了对能量稳态调节信号途径的新认识。控制进食和能量平衡的短期信号来自神经系统、营养物质及胃肠道多肽激素；而与基础能量储存有关的长期信号则由脂肪组织和胰腺分泌。最近提出，肠道脂质尤为长链 FA 乙酰辅酶 A （ LCFA — coA ）增加，可激活肠—脑—肝轴抑制肝依赖性葡萄糖的产生。近年来已把肠—肝轴作为 NAFLD 发病机理的重要组成部分^{【 3 】} 。

3.3 脂肪与炎症    

近年来把脂肪细胞肥大、脂肪组织（ AT ）增生、 VAT 积聚及脂肪异位分布联合表现者称为脂肪病变（ adiposopathy ），这种患病脂肪（“ sick fat ”）可产生脂肪细胞因子、脂肪毒介质、促炎因子及其它诱致 MS 发生的生物活性物质，成为系统性代谢异常和炎症的发源处，使肥胖、 VAT 积聚、脂肪肝、 IR 、 DM 、 MS 、 CVD 或冠心病（ CHD ）等均包含在呈相互关联的慢性系统性亚临床炎症状态，其特点是局部和循环中细胞因子、促炎因子、急性期反应蛋白、趋化因子和粘附因子增多，伴组织中选择性巨噬细胞浸润（ M Ф ）和 Toll 样受体表达增多^{【 6,23,24 】} 。

3.4 肝脏 AT 对话    

内脏脂肪和肝脏通过对 FA 的运转和处理进行对话，由此扩大代谢—炎症及代谢—免疫的相互关联，介导了肝性 IR 、 NASH 、 MS 及 CVD 的发生。对话相关的转运物包括 TNF α受体、胰岛素受体、核受体、线粒体谷草转氨酶（ mtAST ）、线粒体—棕榈酸转移酶 1 （ CPT — 1 ）、 MTP 、脂质清道夫受体 CD36 、脂肪细胞 FA 结合蛋白（ AFABP ）、 Lipocalin — 2 、视黄醇结合蛋白 4 （ RBP — 4 ）等。对话相关的信号途径及 M Ф 活化，抑制物 Kappa 激酶β（ IKK β）、 c — Jun N 端激酶— 1 （ JNK — 1 ）、核因子к B （ NF к B ）、激活物蛋白— 1(AP — 1) 活化、细胞因子信号 3 抑制物（ SOCS3 ）增高、炎症细胞因子增高、脂联素下降等分子级链反应。

3.5 肝细胞成脂性转化^{【 3 】}   

脂变肝细胞出现具有脂肪细胞样生物学特性的适应性转变，称为肝细胞成脂性转化。成脂性转化的肝细胞表达甾醇调节元件结合蛋白（ SREBP ）、碳水化合物反应元件结合蛋白（ chREBP ）、解偶联蛋白（ UCP ） -2 、肝成脂酶及糖异生相关酶，并能分泌 TNF α、 IL — 6 、纤溶酶原激活物抑制物（ PAI ）— 1 等脂肪细胞因子，但肝细胞脂联素受体（ AdipoR ） 2 信号减低，脂联素功能障碍呈脂联素抵抗，丧失其抑制 FA 合成、增加 FA 氧化、增强胰岛素敏感性、抑制炎症因子产生的保护性作用。肝星状细胞和库普细胞也可出现成脂性转化，它们参与诱导肝性 IR ，加重氧化应激及 NASH 的病变进展。

3.6 脂肪毒与 IR ^{【 3,4 】}     

脂变肝细胞内 TG/FA 比值的降低可介导脂质异位表现脂肪毒，诱导 MS 发生。 FFA 、 LCFA — CoA 、二酰甘油、花生烯酸、脂质过氧化产物、神经酰胺及神经鞘酯等脂肪毒介质，既可能直接损伤β细胞及胰岛素靶细胞，也可通过激活 JNK 、磷酸激酶、过氧化物酶体增殖活化受体（ PPARs ）、 SREBP 及 chREBP 等信号途径引起细胞 IR 发生。已知 JNK 信号途径激活可抑制胰岛素受体底物氧化磷酸化，增加 SOCS3 表达引起肝性 IR 发生。

3.7 线粒体（ Mt ）功能不全和内质网（ ER ）应激^{【 3 】}      

Mt 是氧化磷酸化生成 ATP 及反应性氧化物（ ROS ）产生的主要部位。 TNF α、肝性 IR 、 FA 氧化增加、 CYP2E1 和 UCP — 2 表达增高可诱致 Mt 呼吸链复合物活性低下、 ATP 生成障碍、 ROS 和脂质过氧化产物增加、 MtGSH 水平减低等 Mt 功能不全。 Mt 功能不全可发生于 IR 之前^{【 25 】} ，它介导 FFA — IR —氧化应激— JNK/NF к B 轴的活化呈恶性循环。 ER 紧邻与 Mt ，参与蛋白质代谢和应激信号传导， FFA 、 ROS 、 IR 和生物应激可通过 ER 应激产生转录因子和激酶增加，进一步加重 Mt 功能不全。 Mt 功能不全与 ER 应激之间的对话介导 NAFLD 所有经典病变，并且也介导与肥胖、 IR 、 DM 及系统性病变的关联。

4 临床评估

4.1 伴随疾病^{【 2,26-31 】}  

NAFLD 的伴随疾病大致可分为 2 大类别：（ 1 ）纳入 MS 的相关疾病、包括肥胖、内脏肥胖、 T2DM/ 糖耐量异常、血脂异常及高血压等；（ 2 ）与 NAFLD 相关的伴随疾病；阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、多囊卵巢综合症、下丘脑—垂体功能低下、甲状腺功能低下、黑棘皮病、牛皮癣、高尿酸血症、胆石症、直结肠息肉病等。

4.2 无 IR 的 NAFLD  

约 10-20% 的 NAFLD 并无 IR ，约半数的 NAFLD 并未完全符合 MS 诊断标准。 VAT 积聚、脂代谢紊乱、 Mt 功能不全、腹腔疾病、甲状腺功能低下、药物性肝损伤等均可在无 IR 状态下发生 NAFLD ^{【 24,32 】} 。意大利对年青肥胖有或无 IR 的 NAFLD 患者的研究表明^{【 33 】} ，无 IR 者 VAT 积聚与脂肪肝程度有关，而有 IR 者脂肪肝程度加重并常伴有纤维蛋白元、 CRP 水平增高及脾肿大。近来重视 NAFLD 是 DM 前期（ Pre — diabetes ）的促进因子^{【 34 】} ， Adams 等 NAFLD 和非 NAFLD 患者随访 11 年，前者 T2DM 和 MS 的患病率分别为 20% 和 33% ；而后者分别为 6% 和 22% ，作者认为 ALT 的增高可增加 DM 和 MS 发生的风险性^{【 35 】} 。

4.3 NAFL 和 NASH    

肝活检是确定 NASH 的金标准，但目前尚未对 Kleiner 等提出的以大泡型肝脂变、肝小叶炎症、肝细胞气球样变和 3 带窦周纤维化为基本特征的评估模式（ NASH CRN ）有统一认识。近年来非创伤性预测评估系统取得一些进展^{【 36,37 】} ，表 1 归纳相关的生物标志^{【 36 】} 。

表 1   已研究或正在评价的非创伤性生物标记物

欧洲常用以 BMI 、腰围、 TG 和 GGT 为参数组成的脂肪肝指数（ FLI ）预测 NAFL ， FLI<20 可排除 NAFL ， >60 可诊断，其诊断准确性的曲线下面积（ AUC ）为 0.84 。已有若干不同规模的临床验证 AUC>0.8 的 NASH 评估模型， BAAT 的参数为 BMI 、年龄、 ALT 、 TG ； BARD 为 BMI 、 AAR 、 DM ； Fibrotest 为α 2 巨球蛋白、 ApoA1 、肝珠蛋白、总胆红素、 GGT ； NAFLD 肝纤维化评分为年龄、 BMI 、血小板、白蛋白、 AAR 、空腹血糖损伤 /DM ； ELF 为透明质酸、Ⅲ型胶原、 TIMP — 1 。 NASH 血清学标志中细胞角蛋白片段 18 （ CK18 ）、脱氢表雄酮、氨酰脯氨酸二肽酶可能有一定前景^{【 38-40 】} 。

4.4 NAFLD 中评估 CVD 及慢性病毒性肝炎（ CVH ）  

（ 1 ） NAFLD 与 CVD ： NAFLD 引发 CVD/CHD 风险大于 MS 。 IR 、脂肪毒。氧化应激、低度炎症状态、高凝状态、肾上腺素血管紧张素系统激活是其相关机制。中青年非 DM 的 NAFLD 患者，其 CVD/CHD 危险预测因素除与脂肪肝程度相关外，尚可能与颈动脉内中膜厚度、主动脉弹性指数、血流介导的血管舒张度、 LDL — C 、 OX — LDL 、 HDL — C 、 ALT 、 AST 、 GGT 、 CRP 、 PAI — 1 、瘦素、脂联素等改变相关；（ 2 ） NAFLD 与 CVH ^{【 2,43-45 】} ：慢性丙型肝炎（ CHC ）的肝脂变发生率较慢性乙型肝炎（ CHB ）增高约 2 倍。 G3CHC 病毒核心蛋白可引起肝脂变，而 G1CHC 和 CHB 则由 IR 及与 NAFLD 相关危险因素引起。 NAFLD 合并 CVH 有可能促进 IR/MS 发生。加重肝纤维化进展、诱致对病毒治疗持续应答反应低下、增加 HCC 发生的危险性。 CHC 伴 NAFLD 的临床相关因素有： RBp — 4 、 AST 、 LDL — C 、 HDL — C 及脂联素等；而 CHB 伴 NAFLD 常见于 >50 岁、 BMI/ 腰围、 TG 、 ApoB 、尿酸、高血压及空腹血糖等。

5 NAFLD 的死亡率及其临床相关因素  

自然病程的前瞻研究表明^{【 16 】} ， 8-13 年是 NAFL 向 NASH 发展的重要病程，而发展为肝硬化通常超过 20 年。 Angulo 等最近总结文献中随访至少 5 年以上的 798 例 NAFLD 的死亡率，总死亡率为 25.6% ，其中肝病相关死亡率在 NAFL 、 NASH 及 NASH 相关肝硬化患者分别为 0.9% 、 9.3% 和 18.3% ^{【 46 】} 。 Ong 等报道^{【 47 】} ，平均随访 8.7 年时， NAFLD 的死因中 CVD 、肿瘤和肝硬化分别占 25% 、 24% 和 6% 。 Ekstedt 等报道^{【 48 】} ， NAFLD 在平均随访 13.7 年时与年龄和性别匹配的普通人群相比其 CVD 死亡率为 15.5% VS 7.5% ，而肝病相关死亡率为 2.8% VS 0.2% 。 Soderberg 等对平均随访 21 年的 NAFLD 与年龄和性别匹配的普通人群相比^{【 49 】} ，其标准死亡率（ SMR ）明显增高，其中 NAFL 和 NASH 的 SMR 分别为 1.55 和 1.86 ，死于 CVD 和肝病者分别占 30% 和 19% 。

影响死亡率危险比值（ HR ）增高的因素包括年龄＞ 60 岁、男性、 BMI/ 腰围、血糖、高血压、 MS 、 CVD 标志异常、肝酶升高、终末期肝病、 HCC 、患者受教育和经济收入水平低等^{【 2 】} 。其中 HR 在 BMI ＞ 25kg /m² 为 1.17 ， MS 为 2.6 ， DM 为 3.78 ，高血压为 4.61 ^{【 42 】} 。

6 NAFLD 的综合处理  

综合处理旨在防治原发病或相关危险因素；逆转 NAFLD 病变，防止 NASH 进展；阻止或改善 MS 相关靶器官损伤；延长患者寿命。进行个体化治疗时应将依从性、社会经济学、环境因素、生活质量及监测手段等综合因素纳入方案中考虑。

生活方式的干预是治疗的基础，包括行为纠正、饮食调整和运动。 Centis 等最近总结 10 项有关 NAFLD 患者生活方式干预的研究结果^{【 50 】} ， 3 个月以上的基础治疗已可见其临床效果，提高认知、合理指导、环境和社会的配合和支持是长期有效治疗所必需的。欧洲研究表明^{【 51 】} ，长期遵循地中海式生活方式特点者，可使 70-90 岁老年人的全因及个因死亡率下降 50% 以上，这与改善炎症及内皮功能指标，降低 MS 发病率及 CVD 事件的发生有关。

目前用于辅助治疗 NAFLD 的相关药物包括胰岛素增敏剂、减肥药、调脂药、血管紧张素受体拮抗剂（ ARB ）、抗氧化剂、肝细胞保护剂、抗细胞因子、肠道微生态调整剂等。近年来包括胰岛素增敏剂在内的腺苷单磷酸活化蛋白激酶（ AMPK ）激动剂、他汀类及 ARB 等已较多的涉及于 NAFLD 的临床应用，旨在改善代谢、抗炎及免疫调节、减少胰岛素靶细胞损伤，这虽然是积极方向，但与众多沿用已久的保肝药一样，目前的药物辅助治疗尚不能满足临床结局的评估要求，特别是主要疗效终点和安全性仍未提供足够的循证医学依据^{【 3 】} 。

7 NAFLD 研究的关注问题  

发展和深化 NAFLD 的基础及临床研究需多学科共同努力，目前普遍关注的问题包括：

7.1 发展新的命名系统：

把脂肪性肝病笼统分为“酒精性”和“非酒精性”已不能符合临床和病理的要求。 NAFLD 发生于非肥胖 / 非 DM 者日渐增多，临床难确定与饮酒“非相关性”，酒精性肝病常重叠于肥胖及其它代谢相关性脂肪性肝病；病理上“脂肪性肝病”类别在扩大，“隐原性肝硬化”给临床和病理均带来混淆，因此，需发展脂肪性肝病新的命名系统，才能容纳其在病因、病理生理、组织学改变、临床特征及疾病自然史转归等新概念；

7.2 统一 NASH 病理学诊断标准：

现较多应用的 NASH CRN 评分系统注重非特异性炎症活动性组分。不能代表 NASH 识别模式。有认为^{【 52 】} ，肝细胞脂变伴轻度炎症存在最好不称为 NASH ，仍可属 NAFL 范畴。肝细胞损伤、坏死炎症、代偿性增生和纤维化是调节 NASH 进展和组织修复的重要病理特征，应重视分别对其特点进行评估^{【 53,54 】} 。 Brunt 等认为汇管区炎症和纤维化应该是 NASH 很有预后意义的病理评估指标。

7.3 “二次打击”与适应性反应：

近年来认为初次打击引起肝细胞内 TG 积聚其有保护性作用；二次打击引起炎症和纤维化时，相继发生的肝细胞成脂性转化、 FA 氧化增加、 UCP-2 和 CYP2E1 上调、 PPAR 和 NF к B 活化、 ER 应激等均是适应性反应，兼具生理性保护和病理性损伤的双刃剑作用。如何评估其双重意义对指导疾病的干预具有重要的现实价值。

7.4 分子信号对话：

对 NAFLD 的认识已进入细胞对话，代谢对话及信号分子对话时代，已提出神经 - 内分泌 - 免疫网络、脑 - 肠 - 肝轴、 AT- 肝轴、肌肉 - 肝轴、炎症 - 纤维化 - 癌肿轴等若干生物对话系统，它们通过能量底物、细胞因子、可溶性介质、转运蛋白、结合蛋白、酶和受体等进行对话^{【 3,4 】} 。深入研究这些对话系统及其信号途径，将有助于了解 NAFLD 发病机理及其与系统性疾病的关联。

7.5 发展无创伤性预测评估系统：  

有的无创伤性评估系统不能满足临床对 NAFLD 的筛查、监测、判别病变程度及预后评估的需求，如何把易感基因及亚临床 CVD/CHD 指标纳入预测评估系统是很有意义探索方向。

7.6 药物干预的新靶点^{【 3 】} ：

目前正在研发的药物包括：阻抑肝细胞凋亡的 Fas 鳌合剂 YLGA 肽、抑制 TGF- β 和肝星状细胞活性的抗肝纤维化药肉桂氨茴酸（ Tranilast ）、抑制 NF к B 的代谢性核受体（ EXR ）配体或激活剂、调节 Mt 氧化能量代谢的 PPAR 辅助因子 -1 （ PGC-1 ）激活剂、改善糖脂代谢促进 Mt 生成的 SIRT1 激活剂、增加胰岛素敏感性的胆汁酸鳌合剂 Colesvelam 、阻止 UCP-2 氧化改善 Mt 功能的 Siliphos 、调节肝细胞甘油通道的 AQPS 、改善胰岛素信号的浆膜蛋白（ cavelin ）、减少肝脂肪生成的寡果糖（ oligofructose ）、改善 SIBO 的益生菌 VSL3 、抗 TNF-a 抗体、重组瘦素等。这反映了对 NAFLD 治疗靶点的新认识，但也表明目前临床缺乏多层面的药物有效干预的局面。

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