谢青

上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科

1 概述   　 肝功能衰竭（又称肝衰竭） 是临床常见的严重肝病症候群，病死率极高 ， 是严重危害我国国民身体健康的疾病之一 。肝功能衰竭是由多种因素引起的严重肝脏损害 ， 导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿 ， 出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群 [1]。   中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组于 2006年《肝衰竭诊疗指南》中根据肝衰竭病理组织学的特征和病情发展的速度，将肝衰竭分为急性、亚急性、慢加急性和慢性。急性肝衰竭的特征是起病急，发病 2周内出现 II度以上肝性脑病为特征的肝衰竭症候群；亚急性肝衰竭起病较急，发病 15天至 24周内出现肝衰竭症候群；慢加急性肝衰竭是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿；慢性肝衰竭是在肝硬化基础上，肝功能进行性减退导致的以腹水或门静脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿。   引起肝功能衰竭的病因很多，肝炎病毒及非肝炎病毒、药物及有毒物质、急性妊娠脂肪肝 /HELLP综合征、自身免疫性肝炎、肿瘤化疗后乙肝病毒再激活、肿瘤细胞广泛浸润和细菌感染等均可引起肝功能衰竭，但每一个病因在每个国家的发病率不一样。   在英美国家，药物引起肝功能衰竭占首位，尤其是对乙酰氨基酚引起的为主。除对乙酰氨基酚外，其它一些药物也可引起肝功能衰竭，如硬膜外麻醉药、抗抑郁药的单氨氧化酶抑制剂、抗结核药、中草药等。   在我国，肝功能衰竭主要是由病毒性肝炎特别是 乙型病毒性肝炎感染 引起的。其次是肝毒性药物诱发的肝损伤，自身免疫性肝炎以及 Budd-Chiari综合征及 Wilson病等引起的 [2]。值得注意的是，药物或毒素导致的肝功能衰竭目前有上升趋势，而且这类病人病情发展快、预后差、死亡率高。   近年来随着医学进步，诸如肝移植、 TIPS 、介入方法以及各种人工肝技术应用的广泛开展，都是挽救肝功能衰竭患者生命的有效手段。特别是目前随着肝移植技术的逐渐成熟和新型免疫抑制剂的不断问世，肝移植已成为肝功能衰竭患者的最佳治疗方案。但 由于供肝来源有限 ， 肝移植受到一定的限制。因此 ， 有效评估肝功能衰竭预后 ， 尽早准确地把握肝移植时间 ，同时积极寻找 肝移植治疗的辅助治疗手段，为患者争取到等待供肝的时间，从而合理分配有限的医疗资源是目前提高肝功能衰竭患者生存率最有效的方法。   本文就目前肝功能衰竭的研究进展作一介绍。   2 研究进展   2.1 肝功能衰竭的预后模型   目前用于评价药物性肝功能衰竭模型主要为 KCH模型及伦敦模型，经其他学者验证，伦敦模型对药物性肝功能衰竭较非药物性肝功能衰竭预测准确率差。 KCH模型对醋氨酚导致的急性肝功能衰竭的预测优于非醋氨酚导致的急性肝功能衰竭。因此 KCH模型是目前预测药物性肝功能衰竭的首选方法，尤其适用于醋氨酚导致的肝功能衰竭。针对肝炎病毒相关性肝功能衰竭的预测模型目前尽管有 Clichy标准和 SMSVH标准，但预测能力均较弱，其中 Clichy标准对病毒相关性急性肝功能衰竭的预后判断尚不及非特异性的 MELD评分 [3]。   同时通过比较各种判断肝功能衰竭的预后模型，目前认为 MELD评分相对较为准确。多项研究表明，对于各种病因所致的肝功能衰竭预后判断 MELD评分优于 KCH模型及 Clichy标准 [4,5]。近年来有学者将 MELD评分进行改良，增加了与预后相关的独立危险因子，如 MELD-Na评分及 iMELD评分等，且已有研究表明各类改良 MELD评分在评价肝功能衰竭预后方面优于 MELD评分 [6,7]。   2.2 评价肝功能衰竭预后的生化指标   肝功能衰竭的预后模型 虽广泛应用于临床，但其准确度均有待进一步提高，故目前仍缺乏能快速准确判断肝功能衰竭预后的统一临床标准。近年来的一些研究发现，肝功能衰竭患者的一些血清生化指标与患者预后密切相关，提示可以将这些生化指标纳入判断肝功能衰竭预后标准之中，主要包括甲胎蛋白、苯丙酸 A/卵泡抑素（ F/A）、肝细胞生成素、 G球蛋白、 C反应蛋白、可溶性 CD163、氨、乳酸等。   甲胎蛋白作为一种肿瘤标志物，主要反映肝脏内细胞的增殖情况。在原发性肝癌中因肝癌细胞大量增殖，故血清甲胎蛋白水平显著增高。近年来有人提出，在急性肝功能衰竭中，血清甲胎蛋白水平增高可能提示肝细胞再生。 Schiodt等 [8]通过测定 206例肝功能衰竭患者入院第一天及第三天血清甲胎蛋白水平的分析发现，甲胎蛋白高水平对预后无显著影响，但血清甲胎蛋白水平动态增高提示预后良好，而血清甲胎蛋白水平下降则提示预后不良。这与 Schmidt等对单纯药物性肝功能衰竭的研究结果一致，且已有研究发现血清甲胎蛋白水平升高结合 KCH标准对于预测慢性肝功能衰竭的灵敏度可达 100%。   苯丙酸 A作为转化生长因子 -β超家族成员之一，刺激卵泡激素分泌，介导细胞分化、增殖及调亡，并通过抑制 DNA的合成抑制肝细胞再生。卵泡抑素抑制卵泡激素分泌，结合并中和苯丙酸 A，使之失效，从而拮抗苯丙酸 A的作用，促进肝细胞再生。在肝功能衰竭患者中，两者血清水平均显著增高。但 Lin等 [9]研究发现，血清卵泡抑素及苯丙酸 A水平与患者预后并无明显的相关性，但卵泡抑素与苯丙酸 A的比值（ F/A）与预后密切相关，生存组 F/A较正常组显著增高，死亡组 F/A较正常组显著降低。   肝细胞生成素包括肝细胞因子、红细胞生成素、集落刺激因子等，在肝细胞损伤时由骨髓释放入外周血，促进肝细胞再生。 Okumoto等 [10]证实急性肝功能衰竭患者外周血肝细胞生成素显著低于慢性肝功能衰竭患者及正常人，且死亡组显著低于生存组，故肝细胞生成素与患者预后密切相关，其水平低下提示预后不良。   Gc 球蛋白又名维生素 D结合蛋白，参与维生素 D代谢及机体固有免疫。研究表明 [11]未结合肌动蛋白的 Gc球蛋白与急性肝功能衰竭患者预后密切相关，其生存组较死亡组血清 Gc球蛋白显著升高， 40mg/L可作为判断其预后的分界点，灵敏度和特异度分别为 68%和 80%。但血清未结合肌动蛋白的 Gc球蛋白水平检测成本较高，有一定技术难度，故对临床应用有一定限制。   C 反应蛋白是肝脏生成的一种急性期蛋白，在一定程度上反映肝脏的合成功能。在肝部分切除术后， C反应蛋白可反映残余肝脏组织的功能， Rahman等 [12]认为 CRP< 32g/dL提示预后不良。   CD163 作为一种跨膜蛋白存在于活化的巨噬细胞膜表面，为一种清道夫受体。当机体出现炎症反应时，巨噬细胞大量活化，高表达 CD163，在活化的金属蛋白酶作用下，细胞膜蛋白裂解，形成可溶性 CD163。近年来研究发现在急性肝功能衰竭中血清可溶性 CD163水平较正常对照组升高 10倍，且死亡患者血清中 CD163 水平远高于存活患者。 Moller等 [13]研究认为 CD163>26mg/L是肝功能衰竭患者存活与否的最佳分界点，灵敏度和特异度可达 62%和 81%。 CD 163 升 高提示病情恶化，降低则提示病情好转。在慢性肝炎及肝硬化患者中CD163水平亦有轻度升高。故可溶性 CD163被认为是肝功能衰竭预后评价的有效因素，有人提出在目前应用最为广泛的 KCH标准中加入 CD163可能提高该标准的准确性。   肝功能衰竭患者动脉血氨浓度呈现不同程度的升高，且能自由通过血脑屏障，从而发生肝性脑病，严重者可形成继发性脑疝，故直接影响患者预后。 Bhotia等 [14]发现动脉血氨浓度能在早期较为准确地判断患者预后，血氨水平 >124umol/L被认为是生存与否的界限，敏感度和特异度分别为 78.6%和 76.3%，准确率更达 77.5%，且采取针对降低血氨浓度的治疗可在一定程度上减少患者的死亡率。   乳酸作为一种机体代谢产物，在肝脏中清除。当肝脏功能受损时，肝细胞对乳酸的清除能力下降，且坏死的肝细胞释放出大量乳酸，故肝功能衰竭时血清乳酸水平大大增高，可较为准确地显示疾病严重程度，从而判断患者预后。 William 等 [15]通过对 210例肝功能衰竭患者的研究发现，入院时血清乳酸水平 >3.5 mmol/L提示预后不良，灵敏度和特异度分别为 67%和 95%，且该试验中将 KCH标准与患者血清乳酸水平相结合，发现在 KCH标准中加入血清乳酸水平可将其敏感度从 76%提高至 91%。   2.3 肝细胞移植   肝细胞移植是将分离、培养的肝细胞植入体内，用于肝功能衰竭或代谢性肝疾病的治疗，促进自身肝再生而免于肝移植或短期支持患者从而过渡到肝移植。所以肝细胞移植被认为是一种可能替代肝移植治疗肝功能衰竭和遗传性代谢性肝病的可行方法，也可作为肝移植前后肝功能支持的有效手段。肝细胞移植具有一肝多用，细胞来源较广，移植技术简单，即使移植失败对受体的影响也十分微小等优点，因而受到越来越广泛的重视。另外，肝细胞可以低温保存，可在急诊情况下应用，这也是肝移植无法比拟的。近年来，肝细胞移植开始应用于临床，在治疗肝功能衰竭和代谢性肝病方面取得了一定的疗效。   1994 年 Habibullah等 [16]首次报道应用人胎肝细胞移植治疗 7例伴有严重肝性脑病（ III-IV级）的急性肝功能衰竭患者，按 6×107个 /kg胎肝细胞的数量移植入患者腹腔，存活率由 33%提高到 48%；其中 2例患者获得痊愈，无须进行进一步的肝移植。 Schneider[17]等应用冻存的肝细胞救治 1例误食毒蘑菇的肝衰竭患者，经门静脉注入 8×109个复苏的肝细胞，肝细胞移植后 8小时血氨水平即明显下降； 24小时后胆红素水平开始下降，逐步恢复正常； 7天后可至普通病房；肝细胞移植后 8周， B超证实肝脏血流和结构恢复正常，停用免疫抑制剂后患者获得痊愈，无须进行肝移植。 Gasbarini等 [18]通过移植外周血干细胞治疗一例急性肝功能衰竭患者，其肝功能改善持续超过 30天。王绯等 [19]应用异体肝细胞移植治疗 5例慢性肝功能衰竭的病例。经脾动脉注入 2×109个肝细胞（存活率大于 65%），移植后患者的血氨和胆红素明显下降，临床症状获得改善，取得一定的疗效。   3 争议问题与发展方向   目前对于肝功能衰竭的定义和诊断标准，由于各国引起肝功能衰竭的原因有所不同，因此在分型、分期和诊断标准上仍有分歧和差异，如何建立统一的国际化肝功能衰竭的诊断标准将是未来努力的方向。其次肝功能衰竭预后评估系统仍存在欠缺，而血清生化指标预测肝功能衰竭预后正逐渐被研究者关注。同时已有研究证明，将 KCH标准与血清甲胎蛋白水平、乳酸等生化指标联合应用可取得较高的准确度 [20]。因此，结合现有预后判断模型和血清生化指标而产生的临床生化指标综合模型将是今后发展准确性更高的肝功能衰竭预测模型的主要趋势。   肝细胞移植在目前供肝缺乏的情况下，可以作为肝移植治疗的辅助治疗手段，为肝功能衰竭与肝移植之间架起桥梁，为患者自体肝细胞的恢复、再生和增殖创造机会和时间，同时也为患者争取到等待供肝的时间。然而目前临床肝细胞移植应用的主要障碍仍是细胞来源问题，寻找具有增殖能力的肝细胞或开发一种多潜能干细胞将成为肝细胞移植研究领域的关键课题 [21]。所以如果在肝细胞来源和细胞保存方面有进一步突破，肝细胞移植的应用前景将更为广阔，将可能进一步替代肝移植治疗。相信随着细胞生物学，组织工程学的发展和研究的深入，肝细胞移植将成为肝功能衰竭患者一种有效和重要的治疗手段。   综上所述，尽管近年来对肝功能衰竭的认识和处理已取得了较大进展，但肝功能衰竭至今尚无特效的治疗方法，目前仍强调综合的治疗方法。通过借鉴国内外的成功经验，在密切监护、早期诊断的基础上，采用恰当的治疗手段等针对性强的措施，阻断其发展，可进一步降低其病死率，从而使我国肝功能衰竭的诊治水平迈入一个新的台阶。     参考文献：   [1]       中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组. 肝衰竭诊疗指南. 中华肝脏病杂志 , 2006 , 14:321- 324 . 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