拉米夫定(贺普丁)已经进入我国乙肝医学领域长达十余年之久,专科医生使用该药已经具有很丰富的使用经验。但是,伴随使用时间的延长,也总结出一些经验和教训。例如,有些患者长期服用出现病毒变异,发生病毒学反弹现象。有些患者在使用过程中未经医生允许停药,造成病情加重。但是,根据国内外大量的临床资料分析,目前无论欧洲、美国还是亚太地区仍然公认,拉米夫定认为抗HBV的一线用药之一。
众所周知,乙型肝炎病毒(HBV)同其它病毒一样,为生存需要,在复制过程中经常会发生变异,在抗病毒药物的压力下,HBV发生变异更如以逃避药物的作用,变异可以发生在HBV基因的各个部位,这是一种自然现象,也是物种进化过程的必要步骤。
拉米夫定最常见的是所“MDD变异”。所谓“YMDD”是4 个氨基酸的缩写,该4个氨基酸位于乙肝病毒DNA聚合酶上,是拉米夫定的主要作用位点。如果该位点发生突变,就称为“YMDD变异”。一旦发生了YMDD变异,拉米夫定对HBV DNA的抑制作用就大大下降,称为“拉米夫定抵抗”。YMDD变异既有在拉米夫定应用后出现的,也有病人未用过拉米夫定却出现了YMDD变异。当长期应用拉米夫定时,发生YMDD变异的比率逐年增加。
大量的研究资料证实,乙肝病毒发生YMDD变异的变异株与未发生YMDD变异的野生株相比较,变异株的病毒复制活性较低,也就是说,当病毒发生了YMDD变异后,拉米夫定失去了对病毒的抑制作用,病毒重新出现复制,但病毒的复制活性较低,所以HBV DNA滴度一般低于治疗前。ALT可以正常,也可以升高。
出现这种YMDD变异后应当如何处理?多数临床医生根据临床病例观察得出的结论是,继续应用拉米夫定可能对病人仍有利,因为保持病毒的低水平复制要比停药后的高水平复制要好。有文献报道,即便发生了YMDD变异,继续使用拉米夫定,仍然会有一些病人出现HBeAg的血清转换(即“大三阳”转为“小三阳”)和组织学的改善。如果停用拉米夫定,经过一段时间后,变异株病毒会逐渐消失,并恢复成野毒株,这时再应用拉米夫定仍然会有效。所以从目前国内外所报道的情况看,病毒的YMDD变异并不构成一个严重的问题,其主要原因就是变异后病情恶化的病例少见,而且变异株病毒在停药后容易消失。当然也有医生主张如果发生了YMDD变异,且HBV DNA滴度很高,ALT亦明显升高时,应当停用拉米夫定,换用其它抗病毒治疗,或不停拉米夫定而加用另一种抗病毒药物如阿地福韦等进行联合治疗。 |