美国肝脏病杂志(
Hepatology)曾于
2000年发表了原发性胆汁性肝硬化(以下简称
PBC)的指南(
2000;
31:
1005-1013),时隔
9年对此进行了更新。
一、
PBC的病因学
PBC
认为是自身免疫性肝病的一种模型,其特点为血清内有抗线粒体抗体(
AMA)和胆管有特殊性病理改变。一般认为是由遗传易感性和环境因素二者共同激发的。
虽然证明有遗传易感性,但主要组织相容性抗原(
MHC)与疾病关联为多样性。根据大规模的流行病学提示
PBC与泌尿系统感染、激素替代疗法、指甲油、吸烟史和有毒垃圾有关,但最终未能肯定。
PBC
的组织病理学特点为肝内小胆管的病变,在胆管上皮细胞的顶部有抗自身抗原
——线粒体抗原的单株性抗体沉着。
PBC的血清学标记为在
90%~
95%病人有抗线粒体抗体(
AMA),在正常人群阳性率低于
1%。其靶抗原为
2-酮酸脱氢酶复合物,包括:丙酮酸脱氢酶复合物(
PDC-E2)、支链
2-丙酮酸脱氢酶复合物和
2-酮酸戊二酸脱氢酶复合物。
AMA测定可用免疫荧光法、酶联免疫法或免疫印迹法。约少于
5%的
PBC病人
AMA为阴性。
除了
AMA阳性外,
PBC尚有自身免疫细胞免疫的证据。在
PBC病人肝脏和局部淋巴结内
PDC-E2特异自身反应性
T细胞为周围血液内的
100~
150倍。肝内浸润的
PDC-E2特异性
CD8T细胞为周围血的
10~
15倍。
二、自然病史
PBC
是一种慢性淤胆性疾病,但其病程因人而异。近年由于早期和有效的药物治疗,其病程改观。
(一)熊去氧胆酸前时代的自然病史
在疾病早期可仅为
AMA阳性,肝功能试验正常,亦无症状。对一组病人从初次检获
AMA阳性开始随访,到出现持续肝功能异常平均为
6年(
1~
19)年,在随访期间无
1例发生肝硬化。根据英国、北美和瑞典的资料,随访
4.5~
17.8年,出现症状和进展占
36%~
89%。病人如不用熊去氧胆酸(
UDCA)治疗,病人的生存期比一般人群缩短,中位数
5~
8年。组织学分级与预后有关。
(二)
UDCA治疗时代的自然病程
UDCA治疗不仅改善肝脏生化功能,也延缓组织学的进展,并改善未作肝移植病人的存活。
10年和
20年的存活率分别为
84%和
66%。特别对尚无发生明显纤维化和肝硬化的病人,其生存情况与一般人无差别。
三、
PBC的诊断
(一)推荐的诊断标准:(
1)生化检查提示淤胆,特别是碱性磷酸酶(
ALP)升高;(
2)
AMA阳性;(
3)组织学有非化脓性破坏性胆管炎和小叶间胆管破坏。有二项阳性可诊断为
PBC。要有足够大小的肝活检标本,能见到
10~
15个汇管区。影像学诊断的作用:先作非创伤性造影(
MRCP),必要时作
ERCP。这对排除肝内外胆道梗阻是必要的。
(二)
PBC的临床表现(表
1)
表
1
PBC的临床表现
症状
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乏力(最常见,可高达
78%)
|
瘙痒(
20%~
70%)
|
口眼干燥
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不常见的:皮肤钙化、雷诺综合征、吞咽困难
|
体征:
|
黄疸(晚期)
|
皮肤黄疣、眼睑黄疣(偶见)
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门脉高压(脾肿大、蜘蛛痣)
|
骨质疏松(
1/3病人)
|
维生素缺乏:夜盲、出血倾向、骨痛
|
四:特殊病例
(一)
AMA阴性
PBC
临床表现、肝活检组织学与自然病史与
AMA阳性
PBC一致,但
AMA阴性。通常有
ANA和
/或
SMA阳性。诊断需有肝活检确定,有典型的胆管破坏性改变。
IgM水平低。用
UDCA治疗有效。
(二)
AIH与
PBC重叠 二者同时存在,有下列特点:(
1)
ALT>5×ULN;(
2)
IgG≥2×ULN或
SMA抗体阳性;(
3)肝活检有中度或重度汇管区周围或间隔周围炎症。与典型
PBC比较似乎预后略差。
(三)先有
PBC,随后发生
AIH
开始先用
UDCA治疗生化缓解,
AMA消失,出现典型
AIH的临床、血清学和组织学改变,用免疫抑制剂有效。
(四)
AMA阳性
AIH
仅有少数报告,典型
AIH,但
AMA阳性。
五、
PBC的治疗
(一)熊去氧胆酸
UDCA为目前唯一有效的药物,可改善生化异常,提高存活和减少肝移植的需要。指南推荐剂量为
13—15mg/kg/d。如病人同时服用胆汁酸盐螯合剂,二者需间隔
2—4小时。
(二)瘙痒的处理
关于瘙痒的原因尚未明确,一般认为与胆汁酸盐的淤滞有关。通常用考来烯胺(旧称:消胆胺)。它为一种不吸收树脂,与胆汁酸和胆固醇螯合,降低血内浓度。剂量为每次
4 g,最高剂量为
16 g
/d。需在
UDCA服用前或后
2—4小时应用。
治疗瘙痒的其他药物有:(
1)阿片受体拮抗剂:纳洛酮(
naltrexone)
50 mg/d;(
2)利福平
150~
300 mg/d;(
3)抗抑郁剂:舍曲林
75~
100 mg/d;(
4)抗组胺药:有口感、眼干的缺点。
(三)口眼干燥综合征(
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)
干眼可用人工泪液,严重者可用毛果芸香碱或
cevimeline滴眼,顽固性干眼者在眼科医师监视下可试环孢素软膏。口干可用人工唾液,毛果芸香碱或
cevimeline。阴道干燥者用润滑剂。
(四)曾试用其他药物
如:苯丁氨酸氮芥、青霉胺、环孢素、皮质激素、硫唑嘌呤、麦考酚酸、沙利度胺、甲氨蝶呤、马洛替酯和秋水仙碱,均无效。也未发现任何草药或植物药,如水飞蓟素等,及辅助食品有任何疗效。
六、预后
PBC
为一慢性渐进性疾病,医师需做长期随访防治和处理各种并发症。随访内容包括每隔
3~
6月肝功能,每年甲状腺功能(
TSH),每
2年测骨密度,如胆红素
>2.0 mg/dL,每年测维生素
A、
D、
K。如病人的
mayo积分
>4.1,每
1~
3年做上消化道内镜检查。对已有或疑似肝硬化病人,定期测
AFP和肝脏超声,以发现原发性肝癌(
HCC)。病人每日给予钙片
1 000~
1 500 mg和维生素
D 1 000 IU。对骨质疏松病人,如无反流性食管炎或食道静脉曲张,可予阿伦膦酸每周
70mg。
在长期随访中密切注意有无肝移植的指征。
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