一、流行病学与预防
乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个严重的公共卫生问题。全球60亿人口中,约20亿人有HBV感染证据,其中3.5~4亿人为慢性HBV感染,约占全球人口6%。在该3.5~4亿慢性HBV感染者中,约15%~25%最终将死于与HBV感染相关的肝病。据世界卫生组织报告,全球每年约100万人死于与HBV感染相关的肝病。
虽然HBV感染呈世界性分布,但不同地区的HBV流行率差异较大。根据一般人群的HBsAg流行率高低,全球可分为高、中、低三种地方性流行地区:(1)高地方性流行地区:如亚洲、东南亚、次撒哈拉非洲、太平洋岛屿等,其一般人群的HBsAg流行率为 8%,HBV感染率为>60%,新生儿和婴幼儿HBV感染常见;(2)中地方性流行地区:如中东、印度次大陆等,一般人群的HBsAg流行率为2%~7%,HBV感染率为20%~60%,;(3)低地方性流行地区:如北美、西欧和澳大利亚等,一般人群的HBsAg流行率<2%,HBV感染率为<20%,成人感染较常见。
我国属高地方性流行地区。根据卫生部发布的卫生统计资料,在所有法定报告的传染病中,病毒性肝炎的平均发病率为50~100 /10万, 据此推算,我国每年发生急性病毒性肝炎约 60~120万例,其中乙肝占 25%,约15~30万例。根据2002年全国乙型肝炎 (简称乙肝) 血清流行病学调查表明,我国一般人群中HBsAg流行率为9.09%,估计约1.1亿人为慢性HBV感染,占全世界慢性HBV感染者的1/3。其中慢性乙肝约为2000~3000万例。全国每年死于与乙肝相关肝病约30万例。虽然我国属HBV高地方性流行地区,但各地一般人群的HBsAg流行率分布并不一致。其中以河南、湖北、湖南、广东、广西最高,达12%以上;内蒙古、北京、河北、山西、黑龙江、吉林、辽宁较低,约5%~6%,其余个省市自治区为8%左右。
我国是乙肝高流行区,慢性乙肝给国家带来了沉重的经济负担。据一项疾病经济学研究,对我国各类乙肝患者每年的平均医疗费用作了统计,发现慢性乙肝患者每年的直接和间接医疗费用为20 477元,代偿性肝硬化患者是36 323元,而失代偿肝硬化和肝细胞癌患者分别高达36 757元和38 267元。
近年来,由于 (1)HBV不同流行区之间的人口流动增加;(2)HBV疫苗接种使人群对HBV的免疫力提高;(3)社会经济状况改善,医疗服务项目增多,增加了医源性传播;(4)生活水平提高使家庭内传播减少;(5)生活方式改变,如静脉内注射毒品、性乱行为等增加了HBV水平传播;(6)乙肝的各种治疗药物和治疗方法导致HBV变异株的发生等,因此,乙肝流行病学特点发生了明显改变:
1.HBV感染和肝癌发病下降:1990~2004年间美国乙肝发病率下降75%。北京市0~4岁组的乙肝发病率由1990年 (新生儿普种乙肝疫苗前) 20.5/10万降至2001年的0.4/10万,下降50倍; 15岁以下儿童的HBsAg阳性率已由1992年的3.0%降至2006年的0.4%。肝癌死亡率也明显下降。广西报告,1~10岁儿童的肝癌死亡率已由1969~1988年的0.5/10万降至1996-2001年的0.4/10万,下降14倍。但其他年龄组的肝癌死亡率下降不明显。
2.由于对新生儿实施乙肝疫苗计划免疫,HBV母婴传播的比例下降,但医源性传播、性传播和肠道外传播 (如静脉内注射毒品等) 明显上升。世界卫生组织报告,全球每年新发生的乙肝患者中,约32%是由不安全注射引起的。
3.HBeAg阴性乙肝增多:如意大利,1975~1985年HBeAg阴性乙肝占42%,但到1997年上升至89%;日本为19%;中国大陆为21%,台湾为20%,香港为11%;印度为16%。与HBeAg阳性乙肝比较,在排除发病年限等因素后,HBeAg阴性乙肝更易发展成肝硬化和肝细胞癌。
4.由于各种抗病毒治疗和病毒持续感染,HBV变异株增加。在亚洲平均50% HBeAg阴性的慢性乙肝患者有HBV基因组的前C区突变。
随着乙肝疫苗的推广应用,HBV感染率、HBsAg携带率、乙肝发病率和肝癌的死亡率将进一步下降。只要切实实施新生儿乙肝疫苗计划免疫策略,并对新生儿时期未接种乙肝疫苗的儿童进行补种,以及对高危人群接种乙肝疫苗,就能达到卫生部提出的至2010年将我国一般人群的HBsAg携带率降至7%以下,5岁以下儿童降至1%以下的目标。
目前,国内外在流行病学和预防方面的研究热点是:
1.HBV感染自然史的前瞻性队列研究,揭示乙肝患者不同临床转归的机制。为此,必须建立完整的临床资料数据库、血清库、基因库、细胞库和组织库等,以保证本项研究的实施。
2.乙肝疫苗的最佳免疫策略研究,进一步提高现有乙肝疫苗的保护率。建立和完善乙肝疫苗的体液免疫和细胞免疫评价体系,全面、系统考核乙肝疫苗的流行病学效果。
3.改进和优化现有的乙肝疫苗,研究新型佐剂,发展新型疫苗,进一步提高乙肝疫苗的保护率。
4.提高现有乙肝诊断试剂盒的质量,研发新型诊断试剂,如乙肝化学发光免疫分析法、基因型、基因亚型及变异株检测法等。目前我国乙肝诊断试剂的质量与国外试剂有一定差距,灵敏度和特异度相对较低,亟待进一步提高;国产HBV DNA定量试剂与国外同类产品的差距更大,急需进一步完善,真正建立可与国外试剂比较的标准化试剂盒。
5.乙肝动物模型研究。目前除黑猩猩外,尚未建立可感染人HBV的其他动物模型,因而严重影响HBV复制及发病机制、乙肝疫苗及抗病毒药物筛选等。
预计今后将在上述几方面会有新的进展和突破。
二、慢性乙肝的治疗
近10余年来,乙肝抗病毒治疗取得了巨大进展。目前普通干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素α-2a、拉米夫定 (贺普丁)、阿德福韦酯 (贺维力)、恩替卡韦 (博路定) 等5种药物已被美国FDA和我国SFDA批准用于抗乙肝治疗。此外,替比夫定即将被批准;一些抗HIV的药物如替诺福韦等也具有抗HBV效果。近年来,美国肝病学会、欧洲肝病学会、亚太肝病学会以及我国肝病学分会和感染病学分会先后发布了关于慢性乙肝抗病毒治疗的指南或共识,极大地推进了慢性乙肝的规范化抗病毒治疗。据调查,在我国慢性乙肝患者中,接受抗病毒治疗的患者仅占19%,80%以上的乙肝患者接受无无抗病毒疗效的药物治疗,不但给患者带来沉重的经济负担,而且耽误了疾病的治疗时机。
现已证明,普通IFN-2b治疗乙肝有效。用普通IFN-2b治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者4~6个月后, HBV DNA (杂交法)、HBeAg、 HBsAg转阴率分别为37%、33%和17.8%,明显高于对照组。治疗1年以上疗效更好。聚乙二醇化干扰素a-2a 治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者1年后,HBeAg血清学转换率为32%。普通IFN-2b需每天或隔天注射,而聚乙二醇化干扰素a-2a只需每周注射1针,使用更方便。
应用拉米夫定(贺普丁)长期治疗慢性乙肝患者可以减轻炎症,降低肝纤维化和肝硬化的发生率;降低肝功能失代偿和肝癌的发生率;对失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能,延长生存期;治疗儿童慢性乙肝的疗效与成人相似,安全性良好。本药的不足之处是:随着用药时间的延长,患者发生HBV耐药变异的比例增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%),从而限制其长期应用。
阿德福韦酯对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效,其耐药发生率较拉米夫定低,但其抗HBV活性较拉米夫定低,在较大剂量时有一定肾毒性。
恩替卡韦的疗效优于拉米夫定。对发生拉米夫定耐药变异者将剂量提高至每日1mg 能有效抑制HBV DNA复制。对初治患者治疗1年时的耐药发生率为0,但对已发生拉米夫定耐药变异的患者治疗1年时,耐药发生率仅为5.8%。
目前,在慢性乙肝治疗方面的研究热点是:
1.新的抗HBV药物不断研制成功并进入临床试验,如新的聚乙二醇化干扰素、新的核苷酸类似物 (包括克拉夫定、LdT、LdC、LdA和特洛福韦) 等。
2.中药制剂抗HBV研究,已有一些好的苗头,如青蒿素及其衍生物等,正在进一步研究中。
3.探索最佳的治疗策略,如联合治疗、序贯治疗和个体化治疗等。
4.免疫调节治疗研究,如治疗性疫苗、DNA疫苗等。
5.抗HBV治疗耐药机制 (包括病毒学机制和细胞学机制) 的研究。
预计今后在以上几方面可能会有新的进展和突破。