1963年Starzl在美国丹弗进行第一例人体原位肝移植,80年代有了环孢素A,FK506和UW保存液后, 肝移植的效果有了进一步提高,肝移植数迅速增加。至目前累计已超过10万例,每年约8000至10000例的速度递增,五年生存率己达80%以上。肝移植被广泛应用于治疗终末期肝病,并成为目前治疗终末期肝病的最有效方法。肝移植后合并症很多,本文仅述抗乙型、丙型肝炎病毒的治疗。
一、肝脏移植的适应证
各种急性或者慢性肝病用其他内外科方法无法治疗,预计在短期内(6~12个月)无法避免死亡者;肝脏病变所产生的症状导致生活质量严重下降者;对于肝癌患者,单个癌结节直径≤5cm或≤3个癌结节,直径≤3cm,及CT或MRI等影像学检查无血管侵犯和肝外转移者。
影响肝移植远期存活的因素主要是原发病复发,如乙肝、丙肝复发,肿瘤复发与转移,自身免疫性肝炎、PBC、PSC复发,以及移植肝慢性失功,长期服用免疫抑制剂导致其他脏器功能衰竭,其他病毒、细菌、真菌等感染。
二、乙肝肝移植
肝移植后乙肝复发和HBV再感染:HBV再感染是指HBV来自供体或外源性血制品等;乙肝复发是指体内其他系统HBV感染新肝发生乙型肝炎。
1.肝移植后乙肝发病的原因 因为HBV为多器官感染的病毒,有肝外病毒的存在(外周PBMC,骨髓,脾脏、淋巴结,肾脏、胰腺、小肠,等),再加以免疫抑制剂的作用,不能清除病毒。HBV再感染,主要为供体带有HBV,有报道供体抗HBc阳性者23例,肝移植后发生乙肝者18例,占78%;而抗HBc阴性者351例,移植后发生乙肝者3例,占0.5% 。提示虽然HBsAg阴性,抗HBc阳性也是危险因素之一。也有可能带有HBV的血,血制品等的输入感染。
2.乙肝复发的自然进程 指无抗病毒药物等的干预下,术后数周血清HBsAg阴性,数月后肝活检为急性肝炎, 数月至2年, HBsAg(+),HBeAg(+),HBV DNA(+)。活检为慢性肝炎,平均2.5年发展成肝硬化。
3.移植后乙肝发生的危险因素 如术前HBV DNA>105拷贝/ml者,术后乙肝复发率为50%左右;而<105拷贝/ml者为10%左右。术前HBeAg阳性者,未用核苷(酸)类似物或应用后发生耐药者,或应用HBIG后血清中抗HBs水平不高者。
4.肝移植后HBV感染最严重的表现是纤维化胆汁淤积性肝炎(Fibrosing Cholestatic Hepatitis) 多发生在术后1-3个月,也可发生在术后数年,发生率 2%-6%,临床上血清胆红素明显升高,>100 umol/L,ALP和GGT>5×ULN,HBsAg阳性,HBV DNA高水平>105拷贝/ml,但肝穿剌活检炎性细胞侵润少,肝细胞汽球样变,但坏死不明显,无胆道并发症和肝动脉血栓形成,免疫组化染色可见肝细胞内有大量的 HBcAg和 HBsAg。病情进展快,导致移植失败和死亡,病死率达 50 %左右。近年来报导在移植后高度免疫抑制下,其他病毒, 如CMV,EBV等也可引起纤维化胆汁淤积性肝炎样症状,(Fibrosing Cholestatic Hepatitis Like),血和肝组织中无高滴度的HBV抗原表达,可以检到其他病毒,或未找到相关病毒。
5.预防乙肝复发的措施 肝移植前使用核苷(酸)类似物,使HBV DNA水平尽可能降到最低水平, 如拉米夫定, 阿德福韦, 恩替卡韦, 由于短期内阿德福韦很难抑制HBV DNA至不能测到的水平,所以术前短期内最好应用拉米夫定和恩替卡韦。拉米夫定已有大量的临床实践,可以使术后乙肝复发率从80%下降至25%, 现有恩替卡韦,由于抑制HBV DNA复制快而强,应用于乙肝肝移植中, 减少复发可能更有效, 但尚待临床实践。
在肝移植中应用高效价乙肝免疫球蛋白(HBIG),术后无肝期静脉注射HBIG 10000 IU,术后7天静脉注射4000~10000IU/天,根据血清抗HBs滴度调整HBIG用量和用药间隔时间。 术后3个月内,血清抗HBs浓度≧500 IU/L;术后3~6个月,血HBIG浓度≧200 IU/L;术后6个月以上,血HBIG浓度≧100 IU/L。再与核苷(酸)类似物联合应用, 乙肝复发率明显下降, 报导肝移植后的乙肝复发率可下降至5% 。关于术后乙肝疫苗的注射,是否有效,正在探索中。
三、丙型肝炎的肝移植
肝移植后丙肝复发的自然史,术后无肝期,血清HCV RNA突然很快下降至极低水平,可维持8~24小时,24小时后逐上升,至1~4个月达峰,一般比术前高1个log,原因不明,与HCV RNA基因型无关, 肝移植后3~6个月大约有70 %发展为急性丙肝,极大多数在一年内组织证实为慢性丙型肝炎, 约20%病人无急性过程, 严重者发生纤维化淤胆性肝炎, 多发生在肝移植一个月后, 胆红素上升至100 umol/L以上,病情很快加重,肝穿可见肝细胞气球样变,无胆管增生,胆汁瘀积,但只有轻微的炎症,血清中HCV RNA>106 IU/mL,预后不良,一年内约50%死亡, 这类重型发生率约10%。关于术后肝纤维化进展比一般慢丙肝快, 一般5年进入肝硬化, 但也有报导,一年内即进入纤维化F3~4期。
预防和治疗肝移植后丙肝复发, 首先尽力争取在术前抗病毒治疗,由于这类病人都是终末期肝硬化, 但也应争取干扰素或聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗, 剂量要从小量摸索, 争取病毒应答或争取术前HCV RNA降至低水平。
术后治疗,现提倡早期治疗, 约移植后半年内, 即在血清中HCV RNA已上升,但肝组织损伤尚未明显时给予治疗, 但易导致排异反应的发生,需要随时调整免疫抑制剂及抗病毒药物剂量, 一般认为半年后系统抗病毒治疗为宜,有报导SVR可达9%~43%, 待肝穿证实慢性肝炎时再系统正规治疗,应用聚乙二醇干扰素加利巴韦林, SVR也达30%~35%。
目前已有聚合酶抑制剂,蛋白酶抑制剂,螺旋酶抑制剂,以及基因序列特异性小分子干扰RNA等药物,已进入临床试验二期、三期, 能直接抑制HCV复制, 如进行联合治疗,肝移植后丙肝复发率可能有明显的下降。